En aval des voies de signalisation NF-kB activées par des stimuli inflammatoires, les facteurs de transcription NF-kB jouent un rôle central. Ils sont responsables de l’activation de centaines de gènes a activité pro- ou anti-inflammatoire. En utilisant la Drosophile comme modèle d’étude, notre équipe a récemment isolé un nouveau membre de la voie IMD, appelé Akirine. Cette protéine, qui est conservée parmi les métazoaires, est nécessaire à la signalisation NF-kB. Son action est tout à fait originale puisque nos travaux ont démontré que l’Akirine agit comme un sélecteur capable d’influencer le choix des gènes cibles de NF-kB à transcrire, chez les insectes comme chez les mammifères. Les Akirines permettent au facteur NF-kB de cibler préférentiellement les gènes à activité pro-inflammatoire et non les gènes impliqués dans la résolution de l’inflammation. Ce type de molécules sélectrices représente donc le «chaînon manquant» pour i) notre compréhension de la complexité et de la sélectivité de la signalisation NF-kB et ii) la mise au point de la nouvelle génération de molécule anti-inflammatoire. Dans ce contexte notre groupe développe principalement trois projets :

 

I / Etude de contrôle épigenétique de la réponse inflammatoire

Nos travaux montrent que l’Akirine agit dans la régulation des voies de signalisation NF-kB via le recrutement du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF, et le dépôt de marques épigénétiques spécifiques sur les promoteurs des gènes cibles de NF-kB et dépendant de l’Akirine. Nous proposons d’identifier chez la Drosophile et des lignées cellulaires humaines et murines, les mécanises épigénétiques impliquées dans le contrôle de la sélectivité transcriptionelle des gènes cibles de NF-kB.

 

II/ Rôle de ARN-non codants dans la régulation de la voie NF-kB chez la Drosophile

Dans le cadre du LabexNetRNA (http://labex-ibmc.u-strasbg.fr/NetRNA/) nous cherchons à comprendre le rôle des ARNs non-codants dans la régulation et la sélectivité transcriptionelle de la réponse immunitaire innée chez la drosophile.

 

III/ Activation de la réponse immunitaire par des signaux de danger.

Chez les métazoaires la réponse immunitaire innée peut être activée par des motifs microbiens ou par des « signaux de danger » comme des activités protéasiques microbiennes. Nous utilisons la drosophile et plus particulièrement la voie NF-kB « Toll » pour identifier la signalisation NF-kB en aval de ces signaux de danger qui est encore mal comprise.

 

Par ailleurs, nous développons une stratégie de criblage afin d’identifier de petites molécules pharmaceutiques capable d’interférer avec la réponse inflammatoire.